全球真菌感染案例数量庞大，其中侵袭性真菌感染具有病死率高、治疗困难等特点。白色念珠菌（Candida albicans）是浅表性和侵入性感染最常见的真菌致病物，能引发口腔和生殖道的粘膜感染，是全世界第二大真菌感染的病原体。但用于侵袭性真菌感染的药物非常有限，且真菌耐药性逐渐上升，联合治疗方案不足，开发新型的抗真菌药物迫在眉睫。 

 中国科学院成都生物研究所罗应刚课题组近期对植物、动物、微生物中甾醇的生物合成途径进行深入的比较与分析，选定甾醇24-C-甲基转移酶（CaERG6）作为抗真菌药物的潜在靶点。该工作优化、合成了CaERG6编码基因，在大肠杆菌中过量表达，并表征了其催化功能（图1）。建立了一个基于生物传感器的高通量筛选平台，从实验室小分子化合物库中经过2轮筛选，发现了四个羊毛甾醇型C31三萜类衍生物，确定为CaERG6抑制剂（图2）。其中NP256（palustrisoic acid E）是一种潜在的抗真菌天然小分子，它通过抑制麦角甾醇的生物合成，下调菌丝形成的基因表达水平，阻断生物膜的形成，并破坏白色念珠菌的形态转变（图3）。组合抗真菌试验表明，NP256能显著增强白色念珠菌对已知抗真菌药物的敏感性，可通过单药或联合用药来治疗白色念珠菌（图4）。 

 该研究以甾醇24-C-甲基转移酶为靶点筛选到了新型的潜在抗真菌化合物，并解析了其抗真菌的作用模式，为进一步开发新型抗真菌药物提供了候选小分子（图5）。该工作以题为《Biosensor-Enabled Discovery of CaERG6 Inhibitors and Their Antifungal Mode of Action against Candida albicans》发表于ACS Infectious Diseases, April 2, 2023, https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.2c00490。论文第一作者为博士研究生刘展，通讯作者为成都生物研究所的罗应刚研究员。本研究受国家自然科学基金面上项目（22177112和21172216）和中国科学院战略生物资源服务网络计划——活性天然化合物发现、评价与转化项目（KFJ-BRP-008）的资助。 

　　图1. CaERG6参与甾醇的生物合成 

　　图2. 高通量筛选系统工作流程示意图 

　　图3. NP256的抗真菌作用机理（一） 

　　图4. NP256的抗真菌作用机理（二） 

　　图5. NP256与已有抗真菌药物的联合应用 

　　图6. 基于生物传感器的抗真菌药物筛选及其作用模式总结