吡啶作为最普遍的芳香杂环化合物，是药物、农用化学品和材料科学中的基本骨架。《药物化学杂志》（J. Med. Chem.）2024年发表的一项统计研究显示，过去十年间，82%（263/321）的药物分子至少含有1个氮杂环；其中，吡啶以58个位居含氮杂环首位。其中C2-季碳化吡啶广泛存在于生物活性化合物和催化剂中。吡啶的精准官能化中高选择性一直以来是悬而未决的问题，其中C3-取代吡啶中尤为突出。其官能团化通常生成难以分离的区域异构体混合物（2,3-、3,4-、3,5- 及 2,5-二取代产物），难以选择性构筑具有重要药用价值的 2,5-二取代吡啶母核。因此，目前，仍亟需开发一种通用、温和且区域选择性的方法，用于构建吡啶C2位全碳季碳中心。尤其是，如何通过原位活化实现吡啶C2位直接、高区域选择性的全碳季碳烷基化，依然是一项巨大挑战。

近日，中国科学院成都生物研究所马小锋团队开发了一种Cu/TEMPO催化的吡啶C2位区域选择性直接全碳季碳化方法，该方法通过吡啶环上电子密度差异以及空间位阻效应即可高选择性精准官能化（C6:C2 > 19:1），解决了传统反应区域选择性混乱的难题，为药物分子的合成与后期修饰提供了新思路。

图1.吡啶高选择性精准官能化研究

通过该策略，作者实现了多种取代吡啶的高区域选择性精准官能团化，在 C3-取代吡啶中尤为突出，并由此合成了一系列结构多样的 2,5-二取代吡啶。除吡啶外，喹啉、异喹啉、1,8-萘啶及1,10-菲啰啉等其他氮杂芳烃亦兼容，表明该转化具有广泛的底物普适性。除此之外，可借助 β-手性醛实现手性骨架组装，并构建吡啶 C2 位手性全碳季碳立体中心。

图2.底物拓展

为彰显该方法的合成实用性，作者将其应用于多种含吡啶或醛结构单元的药物及生物活性分子的后期多样化。都能以高选择性、高产率得到吡啶C2及碳化的产物，总体而言，这些结果不仅凸显了该方案用于复杂药物分子后期多样化的稳健性，也突出了 C3 取代作为结构决定因素在实现可预测且选择性 C–H 官能团化中的关键作用。

图3.药物与生物活性分子的后期官能团化修饰

为凸显其合成价值，该策略随后被用于美替拉酮（metyrapone）的迭代修饰。作者实现了一个具有可编程位点选择性的两步反应序列：首先，在新反应条件下，缺电子吡啶环的C2位实现选择性官能团化；随后，富电子吡啶环借助此前建立的方法发生C2环化。两步反应均具有优异的区域选择性，从而实现了对两个不同吡啶环的精准迭代官能团化。该方法实现了广谱杀菌剂氟吡菌胺（fluopicolide）类似物的简洁合成。此外，该一锅两步反应可直接以吡啶为起始原料，高效构建了一系列三唑类杀菌剂腈菌唑（myclobutanil）类似物，并对其进行了生物活性评价，从而彰显了该策略在活性化合物发现中的应用潜力。

图4. C2-(季碳氰甲基)吡啶类化合物的应用潜力

马小锋研究员团队实现了吡啶类化合物的高选择性精准官能团化。机理研究表明，其区域选择性由吡啶环的电荷密度分布所主导，其中 C2 位为绝对优势位点。该电荷密度导向策略为吡啶官能团化中 C2/C6 区域选择性控制这一长期难题提供了普适性解决方案，并有望成为药物化学及相关领域中氮杂芳烃高效多样化的通用平台。该成果以“Cu/TEMPO-Catalyzed Direct C2-Quaternization of Pyridines with Aldehydes via Sequential N–N Bond Formation and Cleavage”为题，发表在国际化学顶级期刊ACS Catalysis上（影响因子13.6），成都生物所博士研究生王阿木为文章第一作者，马小锋研究员为该论文通讯作者。

原文链接： https://doi.org/10.1021/acscatal.6c05861