抗菌肽是动物先天免疫系统的重要效应分子，在宿主抵御病原体入侵和调控抗感染免疫应答中发挥关键作用。硫化氢（H₂S）作为一种重要的气体信号分子，广泛参与炎症调控、氧化应激和免疫应答等生理过程，但其是否参与抗菌肽的抗感染作用及相关机制尚不清楚。

中国科学院成都生物研究所李家堂研究团队联合中国科学院烟台海岸带研究所王义鹏研究团队，系统揭示了H₂S介导动物源抗菌肽抗感染作用的功能及分子机制，发现抗菌肽可通过诱导细菌和宿主细胞产生内源性H₂S，分别发挥直接抗菌和免疫调节作用。该研究拓展了对抗菌肽作用机制的认识，为开发新型抗感染策略提供了理论依据（图1）。

图1 H₂S参与多种动物源抗菌肽的抗感染作用及机制示意图

研究团队以人源抗菌肽LL-37及其小鼠同源肽CRAMP为模型分子，系统探究了抗菌肽对细菌及免疫细胞内源性H₂S水平的调控作用。结果表明，LL-37与CRAMP可显著诱导细菌内H₂S生成，并伴随细菌增殖抑制；应用H₂S清除剂可显著削弱二者对细菌的抑菌活性。同时，在巨噬细胞RAW264.7中，LL-37与CRAMP同样能够有效诱导细胞内H₂S生成，加入H₂S清除剂也可减弱LL-37/CRAMP介导的免疫调节效应。上述结果证明，H₂S可能作为关键效应分子，参与抗菌肽所介导的直接抗菌与间接免疫调控双重生物学功能（图2）。

图2 H₂S参与抗菌肽的直接抗菌作用和间接免疫调节作用

为明确H₂S介导抗菌肽杀菌的分子通路，团队开展了系统性机制解析研究。结果发现，LL-37可激活细菌内源性H₂S生成，进而触发活性氧（ROS）的大量蓄积，导致氧化应激损伤，最终实现高效杀菌效力。为验证该通路的因果关系，研究构建了3-巯基丙酮酸硫转移酶（3MST）基因敲除菌株，并联合应用ROS清除剂及H₂S清除剂进行了验证与挽救实验。结果显示，阻断H₂S生成或清除ROS，均能显著削弱LL-37的杀菌活性。这一发现表明，LL-37的抗菌机制不仅限于经典的细胞膜破坏作用，更可通过“抗菌肽-3MST-H₂S-ROS氧化损伤”的新型通道实现高效杀菌效应（图3）。

图3 抗菌肽诱导的H₂S导致ROS爆发造成氧化损伤引发细菌死亡

研究团队进一步解析了抗菌肽LL-37调控免疫反应的分子机制，揭示了“Akt-CSE-H₂S”免疫调控通路。研究发现，LL-37通过激活Akt信号通路，上调巨噬细胞半胱氨酸γ-裂解酶（CSE）表达，促进内源性H₂S生成，而3MST表达无显著变化，证实CSE是宿主细胞H₂S生物合成的关键功能酶。研究采用CSE抑制剂PAG和CSE-siRNA进行功能验证后发现，抑制CSE表达或活性均可显著降低H₂S生成，同时LL-37对TNF-α和IL-6等促炎因子的抑制作用显著减弱。 上述结果表明，“Akt-CSE-H₂S”通路是抗菌肽LL-37调控宿主炎症反应的核心分子机制。

为验证该机制的体内有效性，研究构建了大肠杆菌诱导的腹膜炎小鼠模型。结果表明，外源给予LL-37可显著降低腹腔灌洗液及肾脏等靶器官的细菌载量，显著提升小鼠存活率；而联合应用H₂S清除剂则明显削弱LL-37的体内抗菌疗效，腹腔及肾脏组织中细菌负荷显著回升（图4）。该结果证实，内源性H₂S是介导LL-37发挥系统性抗感染作用的关键调控分子。

图4 抗菌肽诱导的H₂S在腹膜炎小鼠体内参与抗感染作用

为验证该机制的普适性，研究团队选取来源于哺乳动物、爬行动物和两栖动物的7种代表性抗菌肽开展验证试验。结果发现，这些抗菌肽均可诱导细菌和巨噬细胞产生内源性H₂S，证明H₂S参与的抗感染调控机制并非LL-37/CRAMP所特有，而是动物源抗菌肽中的共性作用模式。

相关研究成果以“The Potential Role of H₂S in the Anti-infective Function of Antimicrobial Peptides”为题，发表在Nature Communications上。成都生物所特别研究助理汪旭为论文第一作者，成都生物所李家堂研究员和烟台海岸带研究所王义鹏研究员为通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、四川省科技计划等项目的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74945-6