打印电子供体-受体复合物（EDA complex）具有无需额外光敏剂、转化率高、环境友好等优势，近年来在构建具有挑战性的C-X (X = C，N，O，S，P) 键的反应中取得了重要进展。这其中，N-吡啶盐类化合物凭借其本身的缺电子特性而广泛作为EDA复合物的电子受体参与反应，从而实现高效C-C、C-B或C-S键构建以及吡啶的区位选择性官能团化修饰（图1A&B）。此外，兰州化物所苏毅进研究员通过N-吡啶盐与极性不饱和化合物的[3+2]环化反应，巧妙地将缺电子的吡啶盐原位转化为富电性的[3+2]去芳构化的烯胺结构中间体，从而与分子内吸电子基组成相应EDA复合物，实现了光诱导的吡啶C-2位官能团化修饰，为此类化合物的绿色高价值转化提供了新方法（图1C）。另一方面，4-氮杂吲哚啉结构广泛存在于具有生物活性的分子中，是一类重要的骨架分子(图1D)。然而，相较于其广泛的生理活性，针对此类化合物的合成手段却严重依赖分子内环化反应，使得构建和拓展该类分子骨架十分困难，大大制约了对这类化合物药学和生物学功能的进一步研究和利用。
图1. N-吡啶盐参与的EDA复合物在有机合成中的应用
中国科学院成都生物研究所马小锋课题组一直致力于温和条件下杂环化合物的合成与转化方面的研究（Nat. Commun., 2020, 11, 914; Org. Lett., 2022, 24, 1454）。近期，该课题组发展了3-位具有供电子基修饰的N-氨基吡啶盐与极性不饱和化合物在碱作用下，分别发生[3+2]环合反应以及Aza-Michael反应，形成富电性的共轭二烯胺中间体与缺电性的N-胺基吡啶盐类中间体，两者组成EDA复合物，继而在光照下引发N-N键断裂、N-迁移重排、芳构化串联过程，高效、高区位选择性地实现了吡啶C-2、C-3位双官能团化修饰方法（图1E）。该方法首次利用廉价易得的N-氨基吡啶盐与极性不饱和化合物得到了结构多样的4-氮杂吲哚啉，克服了以前仅能通过构建复杂吡啶前体继而在相对剧烈或者重金属催化下发生分子内环化反应构建此类结构的弊端。并且，此反应在实验室常规荧光灯、LED白光或日光照射下均能以较高收率获得目标产物，进一步展示了此反应的实用价值。此外，该方法不仅可以在克级规模制备4-氮杂吲哚啉类化合物，而且可以对一系列药物或天然产物进行结构修饰。
图2. 底物普适性研究
为进一步证明此方法的普适性，作者在最优条件下考察了底物的适用范围（图2）。研究表明，此反应对氰基、酯、砜、磺酰胺、卤素、烯烃等官能团均表现出较好的耐受性，以中等到优秀的产率得到4-氮杂吲哚啉类化合物42个。其中，化合物4b的结构得到了晶体验证。
为进一步考察此方法区位选择性优势，作者设计了具有占位基团的N-氨基吡啶盐8与极性不饱和化合物在标准条件下反应，均以中等以上收率得到具有相反区位选择性的4-氮杂吲哚啉分子12个（图3）。其中，将9a与9c利用Ts保护后，成功得到了相应晶体，进一步确证了此类产物的结构。
图3. 底物普适性研究
为了对反应历程有更加深刻的理解，作者设计了一系列控制实验，并根据实验结果，提出了可能的反应机理（图4）。最后，作者还通过密度泛函理论计算考察了此机理的能量水平，进一步验证了提出机理的合理性。
图4. 反应机理研究
该研究以“Electron-donor-acceptor complex between two intermediates enables a N-N bond cleavage cascade process to access 2,3-difunctionalized pyridines”发表于Green Chemistry（DOI: 10.1039/D3GC04425D）。中国科学院成都生物研究所马小锋研究员为本文的通讯作者，特别研究助理刘亚洲为文章第一作者，南方科技大学陈宇（理论计算部分）为共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金（22001246）、中科院战略生物资源计划（KFJ-BRP-008）、四川省科学基金（2022JDRC0132, 2022ZYD0047）支持。