日前，来自中国的研究人员成功地在绿茶中的纳米粒子（green nanoparticle）帮助下，顺利地利用小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）载体渠道将药物穿透了细胞膜。该物质得名的原因是其内含有绿茶天然形成的代谢物，具有抗氧化效果。绿茶中的纳米粒子毒性很低，它可以与抗氧化剂复合形成一种独特的药物传递载体，可以有效地、安全地携带精细的RNA药物穿过特定的细胞膜。

绿茶的饮用已经与预防心血管疾病和减肥等多种健康益处联系在一起。现在，通过向siRNA递送载体提供称为表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）的抗氧化剂化合物，在未来的某一天，绿茶可能会同siRNA一样获得的医学界的重视。

siRNA有时称为短干扰RNA（short interfering RNA）或沉默RNA（silencing RNA），是一个长20-25个核苷酸的双股RNA，在生物学上有许多不同的用途。目前已知siRNA主要参与RNA干扰（RNAi）现象，以带有专一性的方式调节基因的表达。目前医学界认为，siRNA具有很大的治疗潜力，因为它们可以降低疾病相关基因的表达。然而，将siRNAs放入可以达到治疗效果的细胞中一直是研究人员面临的一项挑战。由于siRNA相对较大且带负电荷，因此siRNA不易穿过特定细胞的细胞膜，并且它们可能非常容易被RNA扼制酶降解。

为了克服这些问题，一些研究人员尝试用各种聚合物涂覆siRNA，以便达到保护作用。然而，大多数小聚合物不能使得siRNA自由地穿梭到细胞中，而且分子量较大的聚合物可能是有效但通常都具有一定的毒性。在期望的靶组织中实现临床有效的基因沉默，同时避免免疫激活和毒性还远远没有做到。病毒可以通过将shRNA表达基因整合到基因组中来介导长期的基因沉默，并且可以通过设计使其具有特定的组织倾向性，但是它们具有很多重大缺点。在血液中，病毒可能会被已存在的抗体清除，并且会激活补体或凝血因子。

siRNA可以从基因层面上阻断蛋白功能，达到很多小分子化学药无法企及的药理效果。RNA干扰2006年获得诺贝尔奖，但是siRNA的医学应用现状仅限于有限的局部递送，因为缺乏有效的递送载体。目前，siRNA的递送主要通过阳离子载体材料和siRNA形成的纳米复合物来实现药物递送。阳离子载体既可以通过正负电相互作用装载siRNA药物，也有助于递送系统逃离溶酶体降解。

尽管如此，这类正电载体也面临着诸多问题，比如阳离子材料的细胞毒性，对带负电的细胞膜的非特异性吸附作用，纳米粒大小非一致性以及纳米粒在体内循环系统中的稳定性等，致使DNA、RNA等生物制剂体内应用在过去五、六十年中基本无解。比如备受瞩目的CALAA-01，尽管设计精巧细致，但最终在三期临床失败，一个重要原因就是这类正电载体在人肾小球中会被人体带负电的天然高分子竞争破坏，提前释放siRNA药物。

然而，华东师范大学和华南理工大学科学家开发的新方法似乎更为成功。由Yiyun Cheng领导研究团队决定使用已知的、可与RNA强烈结合的EGCG与小聚合物结合形成纳米粒子，将siRNA安全地传递到细胞中。Cheng及其同事在9月19日出版的《ACS Central Science》杂志上发表了一篇文章，标题为《绿茶儿茶素可显着促进低分子量聚合物介导的RNAi》。该文章的作者详细地解释道，“我们报告了一种简便的策略，如何来制造具有强大siRNA递送效率的核壳结构的纳米粒子，纳米粒子是通过siRNA与绿茶儿茶素的熵驱动络合制备的一种复合物，产生带负电荷的核心，然后涂覆低分子量聚合物形成外壳。”

目前，对治疗性RNAi的研究集中在三类递送载体上：病毒、聚阳离子聚乙烯亚胺（PEI）纳米颗粒和脂质体。这三类都取得了一些成功，特别是在肝脏中诱导RNAi。尽管如此，在期望的靶组织中实现临床有效的基因沉默，同时避免免疫激活和毒性还远远没有做到。病毒可以通过将shRNA表达基因整合到基因组中来介导长期的基因沉默，并且可以通过设计使其具有特定的组织倾向性，但是它们具有很多重大缺点。在血液中，病毒可能会被已存在的抗体清除，并且会激活补体或凝血因子。它们还会诱导阻止重复施用的中和抗体应答。通过插入突变使靶细胞中的基因表达失调是主要的安全问题，并且一些病毒仅在分裂细胞中整合。

此次Cheng在完成试验后表示，这种超分子策略有助于聚合物将siRNA缩合成均匀的纳米粒子。作者继续说，这些纳米粒子可以在体外和体内特异性地下调靶基因。纳米粒子在试验中有效地敲除了培养细胞中几种靶基因的表达，表明这些粒子可以穿过细胞膜。在肠损伤的小鼠模型中，纳米颗粒被用于递送靶向促炎酶的siRNA。这种干预改善了体重减轻、结肠缩短和肠道炎症等症状。研究人员说，除了siRNA的基因沉默效应外，EGCG还可以通过其抗氧化和抗炎特性促进纳米粒子的有效性。

研究人员总结道，“高效纳米粒子适用于各种类型的、具有不同拓扑结构和化学成分的聚合物，它也提供了一种多功能技术来打破阳离子聚合物的效率/毒性相关性，本研究中提出的策略允许开发一个有潜力、的用于聚合物介导的siRNA递送平台。”（来源：生物谷Bioon.com）

Green Tea Catechin Dramatically Promotes RNAi Mediated by Low-Molecular-Weight Polymers

Abstract  Cytosolic delivery is the major challenge that limits the clinical translation of siRNA-based therapeutics. Although thousands of polymers have been developed for siRNA delivery, the efficiency–toxicity correlation is unsatisfactory. Here, we report a facile strategy to fabricate core–shell-structured nanoparticles with robust siRNA delivery efficiency. The nanoparticle is prepared by entropy-driven complexation of siRNA with a green tea catechin to yield a negatively charged core, followed by coating low-molecular-weight polymers to form the shell. This supramolecular strategy facilitates the polymers condensing siRNA into uniform nanoparticles. The nanoparticle specifically down-regulates target genes in vitro and in vivo, and efficiently attenuates chronic intestinal inflammation in an inflammatory bowel disease model. Notably, the highly efficient nanoparticles are applicable for various polymers with different topologies and chemical compositions, providing a versatile technique to break down the efficiency–toxicity correlation of cationic polymers. The proposed strategy in this study permits the development of a promising platform for polymer-mediated siRNA delivery.

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/pdfplus/10.1021/acscentsci.8b00363