浙江大学医学院肿瘤中心的研究人员发现一种称为AKR1B1的代谢酶能驱动侵袭性乳腺癌的病变，这表明目前已用于临床治疗糖尿病患者的AKR1B1抑制剂有可能给乳腺癌病人带来希望。

这一研究成果发表在The Journal of Experimental Medicine （实验医学杂志）上，文章的通讯作者是浙江大学董辰方教授，第一作者是博士生吴学标。

基底细胞样型乳腺癌占所有类型乳腺癌的15%-20%，主要属于三阴性乳腺癌，临床行为具有高侵袭性和高转移性，以脑和肺部转移最为常见，治疗后易复发。目前临床尚无有效的靶向性治疗方案，因此基底细胞样型乳腺癌具有高死亡率。

上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）在基底细胞样型乳腺癌侵袭过程中起着重要作用。EMT是指癌细胞移动能力增强，并获得干细胞特性，从而提高癌细胞对药物的抗性和在其它组织致瘤的能力。

在这篇文章中，研究人员发现一种叫做AKR1B1的代谢酶在基底细胞样型乳腺癌和三阴性乳腺癌中表达量显著升高，并伴有高转移率和低生存率。

研究人员发现EMT中发挥重要作用的细胞转录因子Twist2能诱导AKR1B1的表达，而AKR1B1通过产生称为前列腺素F2的脂质激活NF-B信号通路，从而提高Twist2水平。这种“反馈回路”对于基底细胞样型癌细胞进行EMT过程至关重要，因此降低AKR1B1水平能抑制细胞迁移和产生癌症干细胞的能力。

敲减AKR1B1基因还能抑制人基底细胞样型癌细胞在小鼠内的生长和转移。“我们的数据清楚的表明，AKR1B1过表达是基底细胞样型乳腺癌细胞具有侵袭性的癌变根基。”文章通讯作者Dong教授这样解释道。

此外，一种在日本已批准治疗糖尿病外周神经病变的AKR1B1抑制剂药物epalrestat能类似的阻断人基底细胞样型癌细胞的生长和转移。“鉴于epalrestat已进入市场，并且没有明显的不良副作用，我们的研究为它成为治疗基底细胞样型乳腺癌的一种有价值的靶向药物提供了原则验证。”董教授表示。（来源：生物通）

AKR1B1 promotes basal-like breast cancer progression by a positive feedback loop that activates the EMT program

Abstract  Basal-like breast cancer (BLBC) is associated with high-grade, distant metastasis and poor prognosis. Elucidating the determinants of aggressiveness in BLBC may facilitate the development of novel interventions for this challenging disease. In this study, we show that aldo-keto reductase 1 member B1 (AKR1B1) overexpression highly correlates with BLBC and predicts poor prognosis in breast cancer patients. Mechanistically, Twist2 transcriptionally induces AKR1B1 expression, leading to nuclear factor κB (NF-κB) activation. In turn, NF-κB up-regulates Twist2 expression, thereby fulfilling a positive feedback loop that activates the epithelial–mesenchymal transition program and enhances cancer stem cell (CSC)–like properties in BLBC. AKR1B1 expression promotes, whereas AKR1B1 knockdown inhibits, tumorigenicity and metastasis. Importantly, epalrestat, an AKR1B1 inhibitor that has been approved for the treatment of diabetic complications, significantly suppresses CSC properties, tumorigenicity, and metastasis of BLBC cells. Together, our study identifies AKR1B1 as a key modulator of tumor aggressiveness and suggests that pharmacologic inhibition of AKR1B1 has the potential to become a valuable therapeutic strategy for BLBC.

原文链接：http://jem.rupress.org/content/early/2017/03/06/jem.20160903/tab-figures-data