氢可酮及其化学同系物（如吗啡和羟考酮），都是鸦片类药物，来自罂粟的止痛药家族的成员。几个世纪以来，罂粟植物一直都被种植用以提供鸦片。从澳大利亚、欧洲和其他地方许可种植罂粟的农场开始，要花费超过一年的时间才能生产一批药。植物材料进行收割、加工并运送到美国的制药厂，在那里，活性药物分子被提炼成药物。 

　　美国斯坦福大学的一个研究小组，很早就利用转基因酵母，来生产抗疟疾药物青蒿素，传统的青蒿素来自于蒿草，提炼方式类似于从罂粟提炼阿片类药物。在过去的十年中，基于酵母的青蒿素生产已成为可能，世界上大约有三分之一的供应已经转入生物反应器。 

　　在2014年8月份，来自斯坦福大学的这个研究小组，对酵母的DNA进行改造，重编程这些简单细胞，通过将基本的啤酒酿造过程进行复杂地扩展，来制造阿片样药物。该研究小组花了十年的时间，对酵母细胞进行基因改良，使其复制罂粟的生化过程，最终目标是，自始至终在发酵槽中生产鸦片类药物。相关研究结果发表在《Nature Chemical Biology》杂志（不使用罂粟制造鸦片类止痛药？）。一年后，这个研究小组又在权威期刊《Science》发表一项研究，重新设定了面包酵母的遗传机制，这样，这些快速生长的细胞可在三到五天的时间内，把糖转换成氢可酮（Science突破：用酵母完全合成鸦片类药物）。 

　　但是，这也引发了一些科学家的担忧，因为酵母细菌很容易获得，因此很容易出现“不受管制的使用酵母菌生产止痛药物分子”的风险。 

　　近期，科学家们又转向另外一种常见的肠道微生物，来制造缓解疼痛的鸦片类止痛药。日本的生物工程师，对大肠杆菌的基因进行了改造，使它们能够生产蒂巴因——一种吗啡的前体，可以被修改用来制造止痛药。与前述研究小组开发的酵母方法相比，转基因大肠杆菌可产生300倍以上的蒂巴因，并且，不受管制使用的风险达到了最小。相关研究结果发表在《Nature Communications》杂志。 

　　本文共同作者、日本京都大学的Fumihiko Sato指出：“吗啡具有复杂的分子结构；因此，吗啡和相似止痛药的生产，都是昂贵和费时的，但是用我们的大肠杆菌，我们能够在短短几天内，用大约20克的糖生产出2.1毫克的蒂巴因，而用酵母的产量则只有0.0064毫克。” 

　　这些吗啡，是在一个生产鸦片类药物（如蒂巴因和可待因）的过程中，从罂粟树液中提取出来的。也有其他合成生物学家设计了酵母基因组，使其用糖来生产鸦片生物碱类。然而，引发了伦理的担忧——包括一种风险，即如果一个人能获取必要的酵母菌株，就很容易、甚或不受管制地生产止痛分子。 

　　Sato说，使用大肠杆菌，这样的生产风险则是微不足道的。Sato解释说：“对于把糖转变成蒂巴因来说，有四个转基因大肠杆菌菌株是必要的。大肠杆菌更难以管理，并需要具备处理的专业知识。这对不受管制的生产来说应该是一种威慑力。” 

　　2011年，Sato和同事设计了大肠杆菌来合成reticuline——在转换过程中早于蒂巴因出现的另一种吗啡前体。在新的系统中，研究小组加入了来自其他细菌的基因，和来自罂粟、黄莲、和拟南芥的酶基因。该研究小组相信，这些酶在新系统中的强大活性，可成功制造出蒂巴因，并希望实现进一步的改进。 

　　Sato说：“通过加入另外两个基因，我们的大肠杆菌能够生产氢可酮，这当然会提高这项技术的实用性。随着这项技术更多的改进，和药品法规的清除，用微生物制造吗啡类止痛药，可能很快就会成为现实。”（来源：生物通  王英） 

　　Total biosynthesis of opiates by stepwise fermentation using engineered Escherichia coli 

　　Abstract  Opiates such as morphine and codeine are mainly obtained by extraction from opium poppies. Fermentative opiate production in microbes has also been investigated, and complete biosynthesis of opiates from a simple carbon source has recently been accomplished in yeast. Here we demonstrate that Escherichia coli serves as an efficient, robust and flexible platform for total opiate synthesis. Thebaine, the most important raw material in opioid preparations, is produced by stepwise culture of four engineered strains at yields of 2.1 mg l−1 from glycerol, corresponding to a 300-fold increase from recently developed yeast systems. This improvement is presumably due to strong activity of enzymes related to thebaine synthesis from (R)-reticuline in E. coli. Furthermore, by adding two genes to the thebaine production system, we demonstrate the biosynthesis of hydrocodone, a clinically important opioid. Improvements in opiate production in this E. coli system represent a major step towards the development of alternative opiate production systems. 

　　原文链接：http://www.nature.com/ncomms/2016/160205/ncomms10390/pdf/ncomms10390.pdf