华人学者用棉籽提取物制备抗癌药 

　　作者：Lan Lan等  来源：《Molecular Oncology》  发布时间：2016/2/1 

　　引发癌症的基因是非常微小，但又如此复杂，因此，找到一种方法破坏或阻止它们，是当今癌症研究人员面临的最大问题。在美国勘萨斯大学癌症中心，了解这些微观过程，并发现新的药物，是帮助科学家更容易地治疗癌症患者，并控制疾病复发的重点任务。 

　　最近在《Molecular Oncology》发表的一篇文章中，美国勘萨斯大学癌症中心的徐博士和Neufeld似乎已经发现了一种潜在的药物，是一种棉籽提取物——棉酚，棉花植物中的一种天然成分，目前正处于前列腺癌临床试验的早期阶段。 

　　勘萨斯大学医学中心和勘萨斯大学分子生物科学副教授徐良（音译，Liang Xu）博士，致力于研究Musashi蛋白，该蛋白在许多类型的癌症中是过度表达的，尤其是在大肠癌。据认为，Mushashi的存在增加，可致使异常的细胞分裂，并促使肿瘤开始生长。它似乎也在肿瘤干细胞中发挥作用。 

　　徐博士说：“它在肿瘤干细胞中似乎是重要的，这会引发癌症的进程，更重要的是，要找到一种药物靶定它。我们还认为，复发性肿瘤是由这些癌干细胞引发的，它们隐匿起来，并在未来数月或数年后复发。” 

　　徐博士正在寻找一种自然疗法，使Musashi蛋白不能促使癌细胞分裂，也让Musashi不能蓬勃发展。他说：“最近，最成功的抗癌药物可阻断这个特定蛋白的作用。它们是非常特异性的，并且是非常强大的。但是，我们没有足够的类似药物，特别是对结肠癌起作用的药物。”  

　　他的研究团队与堪萨斯大学癌症中心的Kristi Neufeld博士实验室并肩合作。Neufeld博士的实验室也研究Musashi，特别是它如何与APC（另一个肿瘤抑制蛋白）相互作用。她发现，APC可帮助调节Musashi并防止它过度表达。这将启动一种涓滴效应，阻止肿瘤刺激通路Wnt、Notch（可促进癌细胞增殖）被激活。 

　　Neufeld博士说：“APC不仅抑制Musashi，而且Musashi也抑制APC，所以这两种蛋白质似乎有这种双重否定，它们试图阻止另一方发挥功能。所以，你可以认为Musashi可能是致癌的——如果它太多就会促进肿瘤，因为其强悍的蛋白质（如APC），并触发这些途径促进细胞失控生长。”  

　　这两个实验室正在合作，研发可以被转化成药物化合物的Musashi抑制剂。这很难，因为它的相互作用涉及到RNA结合蛋白，需要非常特异性的药物来灭活它们。 

　　最近在《Molecular Oncology》发表的一篇文章中，徐博士和Neufeld似乎已经发现了一种潜在的药物，是一种棉籽提取物。徐博士及其同事，仔细研究了棉酚——棉花植物中的一种天然成分。该化合物目前正处于前列腺癌临床试验的早期阶段。 

　　徐博士解释说：“很多癌症，涉及到蛋白质和蛋白质的相互作用，这就像与人握手。可以这么说，这是一种非常广泛的相互作用，特别是当你想找到一个小的东西阻止两只手颤抖时。然而，Musashi是一种RNA结合蛋白，它就像试图抓住一根绳子的一只手。一个更小的目标，使得我们更难以设计一种药物。” 

　　徐博士的团队通过进一步的实验发现，棉酚可直接与Musashi的RNA结合口袋相互作用。这意味着，它能直接靶定Musashi，这是开发新抗癌药物的一个重要特征。如果该药物能靶定可特异性引起癌症的蛋白质，它就可以使身体摆脱这些异常的细胞，而不会对附近的健康细胞造成过多的损害。 

　　为了解答这个问题，徐博士用荧光偏振竞争试验，测量有多少靶标（例如：Musashi）发挥作用或存在。他发现，棉酚与Musashi有较强的结合。 

　　棉酚通过阻止细胞分裂、以及诱导结肠癌细胞中的异常细胞死亡，而发挥作用。当棉酚与Musashi结合时，它能阻止多种结肠癌中的Wnt和Notch信号。所有这些功能，对于阻止癌症的起始或扩散，都至关重要。 

　　虽然棉酚进入结肠癌的临床试验还需要几年的时间，但是徐博士对他实验室所获得的结果感到鼓舞。来自天然化合物的药物通常不需要花费很长的时间，就能得到美国食品药品管理局的批准，而且通常更为安全。 

　　徐博士说：“这是首次发现有一种药物，能够以一种成功的方式，靶定RNA结合蛋白。如果我们能够研制一种药物阻断这种蛋白，并阻止癌症的起始或复发，这对于病人来说将是一种理想的情况。”（来源：生物通  王英） 

　　Natural product (−)-gossypol inhibits colon cancer cell growth by targeting RNA-binding protein Musashi-1 

　　Abstract  Musashi-1 (MSI1) is an RNA-binding protein that acts as a translation activator or repressor of target mRNAs. The best-characterized MSI1 target is Numb mRNA, whose encoded protein negatively regulates Notch signaling. Additional MSI1 targets include the mRNAs for the tumor suppressor protein APC that regulates Wnt signaling and the cyclin-dependent kinase inhibitor P21WAF−1. We hypothesized that increased expression of NUMB, P21 and APC, through inhibition of MSI1 RNA-binding activity might be an effective way to simultaneously downregulate Wnt and Notch signaling, thus blocking the growth of a broad range of cancer cells. We used a fluorescence polarization assay to screen for small molecules that disrupt the binding of MSI1 to its consensus RNA binding site. One of the top hits was (−)-gossypol (Ki = 476 ± 273 nM), a natural product from cottonseed, known to have potent anti-tumor activity and which has recently completed Phase IIb clinical trials for prostate cancer. Surface plasmon resonance and nuclear magnetic resonance studies demonstrate a direct interaction of (−)-gossypol with the RNA binding pocket of MSI1. We further showed that (−)-gossypol reduces Notch/Wnt signaling in several colon cancer cell lines having high levels of MSI1, with reduced SURVIVIN expression and increased apoptosis/autophagy. Finally, we showed that orally administered (−)-gossypol inhibits colon cancer growth in a mouse xenograft model. Our study identifies (−)-gossypol as a potential small molecule inhibitor of MSI1-RNA interaction, and suggests that inhibition of MSI1's RNA binding activity may be an effective anti-cancer strategy. 

　　原文链接：http://ac.els-cdn.com/S1574789115000757/1-s2.0-S1574789115000757-main.pdf?_tid=d0c10a30-bb36-11e5-9563-00000aacb360&acdnat=1452828161_3c7f50e0d3e5d1f978c31740e5275dfd