数千年来，人们使用酵母来发酵葡萄酒、酿造啤酒和发酵面包。现在，美国斯坦福大学的研究人员，通过遗传改造酵母，来产生止痛药，这一突破预示着，我们可以用一种更快和可能更便宜的方法，来生产许多不同类型的植物类药物。

斯坦福大学的工程师们在八月十三日的《Science》发表论文描述，他们重新设定了面包酵母的遗传机制，这样，这些快速生长的细胞可在三到五天的时间内，把糖转换成氢可酮。

氢可酮及其化学同系物（如吗啡和羟考酮），都是鸦片类药物，来自罂粟的止痛药家族的成员。从澳大利亚、欧洲和其他地方许可种植罂粟的农场开始，要花费超过一年的时间才能生产一批药。植物材料进行收割、加工并运送到美国的制药厂，在那里，活性药物分子被提炼成药物。

本文资深作者、斯坦福大学生物工程学副教授Christina Smolke指出：“十年前当我们开始这项工作的时候，许多专家认为，用工程酵母代替整个农场到工厂的过程，是不可能的。”

现在，虽然产量很小——需要4400加仑的生物工程酵母才能产生单剂量的疼痛缓解，但是实验证明，生物工程酵母能够制造复杂的植物类药物。

Smolke说：“这仅仅是个开始。我们开发并的阿片类止痛药生产技术，可以用来生产许多植物源化合物，来对抗癌症、感染性疾病和慢性疾病（如高血压和关节炎）。”

从植物到试管

许多药物都来自于植物，我们的祖先咀嚼叶片或制作茶叶，或后来用化学方法提取并浓缩其活性成分，精制成丸。Smolke的研究小组，通过向细胞（如酵母）精确插入设计的DNA片段，将细胞重新编程为定制的化学流水线，用以生产药用化合物。

斯坦福大学这项研究的前身，已经利用转基因酵母，来生产抗疟疾药物青蒿素。传统的青蒿素来自于蒿草，提炼方式类似于从罂粟提炼阿片类药物。在过去的十年中，基于酵母的青蒿素生产已成为可能，世界上大约有三分之一的供应已经转入生物反应器。延伸阅读：不使用罂粟制造鸦片类止痛药？。

青蒿素的实验证明，酵母的生物合成是可能的，但涉及到添加仅仅6个基因。斯坦福大学研究小组将23个基因导入酵母细胞，以制备氢可酮的细胞装配线。

Smolke说：“这是在酵母中设计的最复杂的化学合成法。”她的团队寻找并调整了来自其他植物、细菌甚至大鼠的DNA片段。这些基因使酵母能够生产“细胞将糖转化为氢可酮（一种化合物，可抑制大脑中的疼痛受体）”所必需的所有酶。

Smolke实验室的化学专业博士生Stephanie Galanie称：“酶制造并破坏分子。它们是生物学的战斗英雄。”

为了得到酵母生产线，斯坦福大学的研究团队，必须填补植物类药物基础科学中缺失的一环。许多植物，包括罂粟，生产(S)-reticuline——具有药用价值的活性成分的前体分子。在罂粟中，（S）- reticuline被自然是配置成一个变种，称为（R）- reticuline，这个分子可使植物生产出减轻疼痛的分子。

Smolke的研究团队和其他两个实验室最近各自发现了哪种酶可重新装配心果碱，但是斯坦福大学生物工程师在微生物中加入这种酶之后，酵母仍旧没有产生足够的阿片类化合物。所以他们在这个过程中通过遗传方法调整另一种酶，以提高产量。他们添加了几种酶，包括来自大鼠的六种酶，以制造一种分子，能够在大脑中插入疼痛受体。

设计的目的

在这篇论文中，作者承认，这种制造阿片类止痛药的新工艺，可增加人们对“阿片类药物滥用的潜在问题”的关注。

Smolke说：“我们希望有一个公开慎重的过程，使研究人员和政策制定者们联合起来。我们需要某些选项，帮助确保以最负责任的方式，进行药物化合物的生物合成。”

Smolke，在美国，阿片类药物已经被广泛使用，重点是潜在的滥用问题。但世界卫生组织估计，有55亿人很少或根本没有获得止痛药物。她说：“生物技术生产可降低成本，适当控制防止滥用，可使生物反应器被定位到需要它们的地方。”

除了生物工程酵母将糖转化成氢可酮之外，该研究团队还开发了另外一种菌株，可将糖转化为蒂巴因——其他阿片类化合物的一种前体物。生物合成蒂巴因，仍然需要制药厂复杂的流程进行精炼，但它将消除种植罂粟花的时间延迟。

她表示：“我们生产的这些分子和我们开发的技术表明，仅仅使用酵母从零开始制造重要的药物，是可能实现的。如果负责任地发展，我们可以为所有有需求的人，制造并公平地提供药物。”（来源：生物通  王英）

Complete biosynthesis of opioids in yeast

Abstract  Opioids are the primary drugs used in Western medicine for pain management and palliative care. Farming of opium poppies remains the sole source of these essential medicines despite diverse market demands and uncertainty in crop yields due to weather, climate change, and pests. Here, we engineered yeast to produce the selected opioid compounds thebaine and hydrocodone starting from sugar. All work was conducted in a laboratory that is permitted and secured for work with controlled substances. We combined enzyme discovery, enzyme engineering, and pathway and strain optimization to realize full opiate biosynthesis in yeast. The resulting opioid biosynthesis strains required expression of 21 (thebaine) and 23 (hydrocodone) enzyme activities from plants, mammals, bacteria, and yeast itself. This is a proof-of-principle, and major hurdles remain before optimization and scale up could be achieved. Open discussions of options for governing this technology are also needed in order to responsibly realize alternative supplies for these medically relevant compounds.

原文链接：http://www.sciencemag.org/content/349/6252/1095.full.pdf