癌症是生命的一大杀手，癌症研究人员一直在不断地寻找更有效、更小毒性的方法来阻止这一疾病，最近推出了临床试验，用以检测一种新的药物，称为BET抑制剂。这些治疗方法作用于一组有助于调节许多基因表达的蛋白质，其中一些基因在癌症中起到一定的作用。

来自美国洛克菲勒大学的一项新研究表明，BET抑制剂的原始版本会导致小鼠神经元的分子改变，并可能导致小鼠记忆丧失。相关研究结果发表在八月二十四日的《Nature Neuroscience》杂志，该研究是由染色质生物学和表观遗传学实验室C. David Allis教授，与分子神经肿瘤学实验室主任Robert B. Darnell教授共同指导完成。

这项发现可能会影响到更多关于“BET对大脑的影响“的研究，并可能促进开发更安全的药物，减少潜在的副作用风险，如记忆丧失。延伸阅读：一种抗癌药可能会适得其反。

本文第一作者、Allis实验室博士后研究人员Erica Korb说，他们在研究中测试的化合物，具有从血液进入大脑的能力。然而，在患者中检测其他药物变异的情况可能不是这样。一些公司正在使用独特的配方（他们已经以专门的方式进行了优化）测试这些抑制剂，例如，通过添加化学基团，制造一种更具针对性或有效性的化合物，这可能使药物更难以跨越血脑屏障。

许多难治的癌症患者已经接受了这些实验性的药物。洛克菲勒大学的科学家说，他们的研究结果表明，还需要更多的研究，来确定这些治疗药物是否可以进入大脑，因为这可能会导致一些不必要的副作用。Korb说：“我们发现，如果一种药物在体内阻断BET蛋白，并且这种药物能进入大脑，你就很可能会产生神经性的副作用。”

Allis、Korb和他们的同事们决定在大脑中测试BET抑制剂。BET蛋白质可帮助调控将基因转录到蛋白质的过程——细胞分裂过程中的关键一步。因为与其他类型细胞相比，神经元分裂的不那么频繁，因此，科学家们没有太多的考虑到BET蛋白在大脑中的作用。

在这项研究中，研究人员使用一种化合物，旨在阻止一种特定BET蛋白的活性，称为Brd4。Korb说，他们使用药物的原始版本，称为Jq1，他们知道它能穿过血脑屏障。

研究人员向实验室生长的小鼠神经元中添加药物，然后模仿记忆形成的过程，刺激细胞。通常，当神经元接收这种信号后，它们开始将基因转录成蛋白质，从而产生新的记忆——通过Brd4部分调节的一个过程。Korb说：“为了将最近的经历转化为长期记忆，你需要基因转录响应这些细胞外信号。”

事实上，当研究人员刺激小鼠神经元信号，模仿它们通常会在大脑中接收到的信号，他们看到了基因转录的巨大变化。但是当他们在加入Jq1后再进行这个实验，他们看到了更少的活动。Korb说：“在施用Brd4抑制剂后，我们在刺激后再也没有看到这些转录变化。”

为了试验这种药物如何影响小鼠的记忆，研究人员把动物放在一个盒子里，里面有两个它们从未见过的物体，如乐高块或小雕像。小鼠一般都会探索不熟悉的东西，攀爬和嗅探它。几分钟后，研究人员把小鼠从盒子里拿了出来。一天之后，把它们再放回去，这一次盒子里有一个前一天放置的物体，另一个物体换成小鼠不熟悉的。

接受安慰剂药物的小鼠对新的物体更感兴趣，这大概是因为前一天的那个物体是熟悉的。但是，用Jq1治疗的小鼠在这两个物体同样感兴趣，从而表明它们不记得前一天的经历。

接下来，研究人员一步一步获得了他们的研究结果。他们想知道，是否Jq1可降低大脑中的分子活动，在太多大脑活动为标志的状况（如癫痫）中它会有用吗？

Brd4可调节存在于突触的一个受体蛋白。当研究人员施用Brd4抑制剂时，他们看到，受体水平降低，而神经元放电不那么频繁。接下来，他们给小鼠服用药物一周，然后加入一种诱导癫痫发作的化学物质。

实验结果表明，与那些服用安慰剂药物的小鼠相比，接受Jq1的小鼠癫痫发病率要低得多。Korb说：“在癫痫病患者大脑的情况下，当有太多的活动和神经元互相交流时，这种药物可能是有益的。”Allis补充说：“延长这些药物在非肿瘤性疾病中的使用，包括神经系统疾病，是一个很有潜力的、未开发的领域。”（来源：生物通  王英）

BET protein Brd4 activates transcription in neurons and BET inhibitor Jq1 blocks memory in mice

Abstract  Precise regulation of transcription is crucial for the cellular mechanisms underlying memory formation. However, the link between neuronal stimulation and the proteins that directly interact with histone modifications to activate transcription in neurons remains unclear. Brd4 is a member of the bromodomain and extra-terminal domain (BET) protein family, which binds acetylated histones and is a critical regulator of transcription in many cell types, including transcription in response to external cues. Small molecule BET inhibitors are in clinical trials, yet almost nothing is known about Brd4 function in the brain. Here we show that Brd4 mediates the transcriptional regulation underlying learning and memory. The loss of Brd4 function affects critical synaptic proteins, which results in memory deficits in mice but also decreases seizure susceptibility. Thus Brd4 provides a critical link between neuronal activation and the transcriptional responses that occur during memory formation.

原文链接：http://www.nature.com/neuro/journal/vaop/ncurrent/full/nn.4095.html