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Science:为什么毒蛙不毒死自己
发表日期: 2017-11-01 作者: Rebecca D. Tarvin等 文章来源:Science
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地棘蛙素(epibatidine)是毒青蛙皮肤提取物,可与神经受体结合导致高血压、癫痫甚至死亡。研究人员发现,青蛙防止被自身毒液毒死的关键在于一个受体蛋白的3个氨基酸突变,该蛋白总大小为2500个氨基酸。不仅如此,分析毒蛙进化,相同的突变恰好独立地出现了三次。

“进化出毒物的作用是尽可能地避免被捕食,”文章共同一作德州大学Austin分校的博后研究员Rebecca Tarvin说。“但仍有许多动物都没有毒性,为什么呢?我们的工作表明,其中一个最大的制约因素是,生物体是否也能进化出抵抗自身毒素的能力。我们在三个不同青蛙种群中发现了相同的进化模式。这就是生命进化之美。”

毒蛙的种类可达数百种,每一种蛙都掌握着数十种毒物的配置“秘方”。

几十年来,医学人员将这些毒物统称为“地棘蛙素”,是治疗疼痛的一种有效药,且不致瘾。人们合成了数百种青蛙毒素“有效成分”,但无一例外都因其他副作用而终止于人体临床试验。

这项有关青蛙如何进化出抗毒物型大脑受体的新研究为开发新止痛药和尼古丁脱瘾药指出了一条明路。

换锁

细胞表面受体是传递外界和内部信号的“锁”,遇到正确的“钥匙”才能打开。Tarvin和同事研究了学习和记忆过程中的信号传输,对捕食者来说,地棘蛙素像一把“万能钥匙”,开动细胞上受体,劫持细胞,引发细胞危险活动。

毒蛙进化的小突变能阻止毒素与其受体结合。最重要的是它们还进化出了能与突变受体结合的特异性“钥匙”。通过“换锁”步骤,完美解决了“只毒别人,不毒自己”的难题。

人类健康保卫战

青蛙“换锁”的方式暗示了疾病治疗药物开发的新途径。文章作者Cecilia Borghese说:“最激动人心的发现是这些氨基酸的排布方式!它们精确地形成了只对地棘蛙素有抗性的受体。”

理解微小变化如何影响受体行为,对药物设计科学家来说是一个可借鉴的思路,因为在人体中,相同的受体同时参与疼痛和尼古丁成瘾,如何避免成瘾、治疗疼痛和克服疼痛帮助吸烟者戒烟都是药物研发界的待解问题。

聊聊进化

课题组与厄瓜多尔的合作伙伴收集了28种青蛙的组织样本,有的使用地棘蛙素,有的使用其他毒素,有的无毒。Tarvin和同事们对每一个物种进行基因组测序,比较细微差异后建立了一个进化树。

20161月,该研究小组鉴定了一组保护蟾毒素生产蛙类免受自身毒素损害的遗传突变。(来源:生物通)

 

Interacting amino acid replacements allow poison frogs to evolve epibatidine resistance

 

Abstract  Animals that wield toxins face self-intoxication. Poison frogs have a diverse arsenal of defensive alkaloids that target the nervous system. Among them is epibatidine, a nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) agonist that is lethal at microgram doses. Epibatidine shares a highly conserved binding site with acetylcholine, making it difficult to evolve resistance yet maintain nAChR function. Electrophysiological assays of human and frog nAChR revealed that one amino acid replacement, which evolved three times in poison frogs, decreased epibatidine sensitivity but at a cost of acetylcholine sensitivity. However, receptor functionality was rescued by additional amino acid replacements that differed among poison frog lineages. Our results demonstrate how resistance to agonist toxins can evolve and that such genetic changes propel organisms toward an adaptive peak of chemical defense.

 

原文链接:http://science.sciencemag.org/content/sci/357/6357/1261.full.pdf

 


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